讨论
在本系统综述中，我们发现与各种DCs和HCs相比，APS患者中非经典aPL的患病率较高。在多项研究中发现，来自多项研究的最多APS患者中中IgA抗β2-GPI（/，56.3％），AnxA5R（87/，53.3％）和IgG抗域I（/，43.9％）发病率最高。然而，与DCs和HCs相比，发现在APS中所有非经典aPLs均显著升高。
大多数个体研究的样本量相对较小，并且仅对例以上的患者进行了六项非标准测定：抗域I，n=；aPE，n=；IgAaCL，n=；IgA抗β2-GPI，n=；aPT，n=；和AnxA5R，n=。其余的试验在较小的组中（n）进行了测试：aPA，n=76；aPI，n=67；aPS，n=67；aPS/PT，n=44；抗波形蛋白/心磷脂复合物，n=40。总体而言，在一项单中心研究中，IgG（37/40，92.5％）和IgM（32/40，80.0％）抗波形蛋白/心磷脂复合物的非经典aPL发生率最高。来自五个不同中心的两项研究中的IgGaPA（46/47，68.6％），IgGaPS（40/67，59.7％）和IgGaPS/PT（19/44，43.2％）。然而，这些研究中涉及的样本量较小且中心数量较少，因此这些较高滴度的非经典aPL研究结果的意义不确定。
尽管大多数测定都是基于ELISA的，但我们发现得出每种非经典aPL的阳性临界水平的方法存在很大差异。特别是，从中得出参考范围的HCs数量范围从一个（重复测试）到个对照样品，大多数研究使用20至50个对照。此外，研究使用2、3或5S.D．或第95位或第99位产生阳性的截止值，只有一项研究证实了非经典aPL的持久阳性。因此，只有一项研究符合国际实验室关于aPL阳性的推导和确认的标准。此外，与自身免疫性疾病相比，所用DCs组的类型差异很大，并且相对缺乏非自身免疫性血栓或产科对照。16个研究中，只有5个同时具有HCs和自身免疫DCs和非自身免疫DCs。
总体而言，在16项研究中，有12项包含了符合原始或修订的APS分类标准的患者。之所以将不符合APS分类标准的患者纳入四项研究的原因是因为它们是在年原始标准发布之前构思并执行的。值得注意的是，这些研究中只有两项清楚地使用标准的第99个百分位数（即高于2.58S.D.)确定了经典aPL的持久阳性。后来不符合APS分类标准的研究被排除在我们的分析之外。
与这些发现的相关性的其他考虑因素包括：每个中心内的测定可靠性（CV）；其他独立小组的可重复性和研究设计。报告了CV（在6/16中，占研究的37.5％），并且在内/间CV中显示10％（n=4）或10-15％（n=2），证实了不到一半研究的样本中有相对好的可靠性。多数（11/16，68.7％）的非标准测定结果是由多个独立的小组复制的，但AnxA5R，抗波形蛋白/心磷脂复合物和aPS/PT的测定除外，这些测定均在一个中心进行的，尽管aPS/PT测定法已广泛用于APS发病机理的研究。研究设计存在差异，我们选择的研究中只有4/16（25.0％）主要用于确定这些非经典aPL的患病率。
在临床研究之间，经典aPL与临床表现之间的正向关联的频率和强度各不相同，没有一个经典aPL成为血栓性或梗阻性APS表现的主要预测指标。不幸的是，我们无法检查是否有任何非经典aPL在APS特性中更为频繁，因为没有一项研究能够对这些信息进行适当的分类，而且他们只报告了APS的总体患病率。
我们不认为我们错过了许多重要论文，尤其是有关IgAaCL的论文，因为我们的主要研究问题是确定APS患者中非经典aPL的患病率，然后将其与已确定研究中的任何对照人群进行比较。因此，我们的PICO（患者人群，干预，比较，结果）要求患者符合当代APS分类标准，特意排除了许多研究非标准aPL在其他疾病（尤其是SLE）人群中的流行的论文。因此，专门排除了在缺乏APS的SLE患者中进行的许多IgAaCL研究。事实上，令我们惊讶的是，几乎没有著名的非经典aPL论文报道了这些抗体在APS患者中的患病率。
在最大的研究中，IgG抗域I，IgA抗β2-GPI和AnxA5R的高发病率很有趣，因为这些非经典aPL都已被强烈暗示为APS的发病机理。我们已经证明，APS血清中亲和纯化的IgG抗域I和一个结合I结构域的人单克隆IgGaPL在体内具有血栓原性。在同一小鼠模型中，我们已经证明重组人结构域I可以消除aPL诱导的血栓形成。独立地，使用不同的体内模型，已证明人类单克隆IgG抗域I具有血栓形成作用，并在用脂多糖治疗的小鼠中引起胎儿丢失。值得注意的是，已经报道了使用不同来源的域I的许多不同测定。符合我们纳入标准的文献，DeLaat等人的研究使用了一种测定方法，该方法取决于在疏水性和亲水性板上与结构域I结合的比较。相比之下，我们开发了一种简单的固相抗域I测定法，用于在患者血清中进行测试，但仅以抽象形式公开数据，不适合包含在该系统分析中。
有趣的是，已证明分离出的IgA抗β2GPI阳性（对IgG/IgMaCL/aβ2GPI和LA呈阴性的患者）与静脉血栓形成和妊娠发病率有关，而纯化的IgA抗b2-GPI在体内具有血栓形成作用。我们在一大批患有APS（n=11）和HCs（n=）的患者中比较了IgG，IgM和IgAaCL，抗β2GPI和抗域I（我们未发表的数据），发现在本研究人群中预测APS时，IgAaCL可与IgM比较，并且IgA抗β2GPI优于IgM。我们还发现，所有三个同种型的抗域I与APS具有高度特异性。
AnxA5R结合细胞膜上的PL双层，形成抗凝屏障，阻止PL与凝血酶相互作用，而aPL破坏该屏障以暴露PL，从而加速血液凝固反应。HCQ逆转了aPL介导的相互作用，后者抑制了aPLIgG-β2GPI复合物的形成，通过促进免疫复合物破坏AnxA5结晶的区域形成第二层AnxA5晶体斑块。有趣的是，AnxA5R已与识别β2-GPI域I上的表位的aPsL相关联。
总之，与对照组相比，我们发现APS患者中各种非经典aPL的患病率显著较高。
但是，这一发现是由样本量和检测方法的巨大差异所决定的。鉴于这项工作已经确定了它们在APS发病机理中的潜在重要性，因此检测IgA抗β2-GPI，AnxA5R和IgG抗域I的检测方法特别受