近日，卫健委医政医管局发布了《关于印发新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第六版）的通知》，其中磷酸氯喹“老树发新枝”引起了业界对于“老药新用”的兴趣，本文主要回顾老药新药的案例，探讨“老药新用”的可行性。
新药发现的最佳之路起始于老药（Thebestwaytodiscoveranewdrugistostartwithanoldone），是流传已久的新药研发业界名言，简而言之就是“老药新用”。“老药”是指已上市的药物或正在进行临床试验的药物，“新用”是指发现其新适应症并将其用于疾病治疗。
那么，扑面而来的“老药新用”机会到底有多大呢？企业又将如何获取？
方向一：相同靶点
在疾病机理的发现过程中，确定哪些靶点是影响疾病进程的关键因素，相对应的靶点抑制剂就有可能被纳入候选的治疗药物。如果“老药”刚好是该机制，那么就非常有可能实现“老药新用”。
这类“老药新用”往往需要用到虚拟筛选技术。所谓虚拟筛选方法，是对给定的靶点蛋白质，运用基于物理化学的计算机算法程序，对数据库中的小分子化合物进行打分排序，从中挑选出靶点蛋白质潜在的配体分子，然后通过实验加以验证。
通常可分为5个步骤:①建立药物库，构建的药物库可以为实体库，也可是虚拟库。②活性筛选，可先采用虚拟筛选，然后用生物活性评价验证，也可以直接进行生物活性评价。③新靶点的活性确认。④与新适应证一致的体内药效学评价及确认。⑤临床试验(Ⅱ期/Ⅲ期），总结试验结果并上报药监局获得该药物新适应证的批准。
案例解析
新冠机制→TMPRSS2靶点→TMPRSS2抑制类立项
年1月31日，德国哥廷根大学Stefan研究团队在bioRxiv生物预印网站上发表文章，阐明了-nCoV-ACE2-TMPRSS2的可能病毒感染通路，即跨膜丝氨酸蛋白酶TMPRSS2启动-nCoV突刺蛋白（冠状病毒的突刺蛋白有助于病毒进入靶细胞），进而突刺蛋白与ACE2结合进入宿主细胞。TMPRSS2抑制剂阻止进入，可能构成治疗选择。最后，该研究显示了来自恢复期SARS患者的血清中和了新型冠状病毒的进入。这可能会转化为相似的传染性和疾病发病机理，也确定了抗病毒干预的潜在靶标。
目前已批准用于其他疾病的具有TMPRSS2抑制活性的药物包括：
1）卡莫司他卡莫司他是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂，用于治疗癌症、胰腺炎和肝纤维。最近的一项研究表明，用卡莫他特抑制TMPRSS2可导致Calu-3细胞中SARS-CoV滴度降低10倍。该药物还可以有效地保护小鼠免受SARS-CoV感染，存活率为60%。目前此产品国内只有仿制药申报，原研药未在国内上市。
2）萘莫司他适应症为治疗急性胰腺炎、急性恶化的慢性胰腺炎、手术后急性胰腺炎、胰管造影后的急性胰腺炎与急性外伤性胰腺炎；治疗弥散性血管内凝血症（DIC）；预防血液体外循环时的血液凝固。最近有报道称萘莫司他可通过抑制TMPRSS2的活性在体外阻断MERS-CoV感染，并在低至1nM的浓度下使病毒进入减少倍，这比卡莫司他更有效。萘莫司他原研暂未上市，申报进度最快是江苏杜瑞。
3）盐酸溴己新盐酸溴己新（BHH）是一种粘液溶解性止咳剂的成分，也能有效地抑制小鼠前列腺癌的转移。此外，它还表现出对TMPRSS2的特异性抑制。鉴于BHH是FDA批准的药物，没有明显的不良反应，因此它可以作为TMPRS2的抑制剂用于治疗流感病毒和冠状病毒感染。溴已新国内上市家数较多，咸达数据V3.2发现仅万邦德制药一家获批一致性评价。溴己新作为我国已上市多年的产品，其在新冠的应用可谓是“老药新用”的又一案例。
方向二：相同症状
如果A疾病出现的症状刚好在B疾病中也有，并且B疾病已有药物已获批上市治疗该症状，那么该药物非常有可能也被尝试应用在A疾病的症状处理中。这种使用的前提是，基于临床观察确定A疾病会有哪些症状。
案例解析
新冠“炎症风暴”→沙利度胺→沙利度胺衍生物立项
新冠肺炎病情加重的主要原因是，在病情发展过程中，发生“炎症风暴”。“炎症风暴”是人体对病毒和其他微生物感染等因素产生的过度免疫反应，从而引发多脏器损伤。因而，抑制细胞因子释放导致的炎症风暴是新冠肺炎治疗的重要策略。
通过测定患者用药前后的细胞因子水平，显示沙利度胺片（反应亭，Thalidomide）治疗后白介素2、6、10，干扰素γ明显下降；且免疫功能指标显着改善。该现象提示沙利度胺片可抑制炎症因子释放，消除炎性因子风暴；且能够提高免疫功能；此外，还有镇静安眠，从而缓解焦虑、减少氧耗；同时，可消除抗病毒药引起的呕吐、腹泻；其抗血管生成，还可能减轻肺纤维化。
沙利度胺片是上世纪50年代用于治疗早孕止吐的药物，当时许多妇女用了之后导致“海豹儿”，其原因是该药具有抗血管生成作用，抑制了肢体血管的发育。年，研究发现沙利度胺作为一个手性化合物，其R-构型具有抑制妊娠反应的活性，而S-构型会导致孕妇流产甚至对新生儿有致畸性。年沙利度胺正式退市，“海豹胎事件”也成为了药物史上的悲剧。
然而，沙利度胺却以“免疫、抗炎、抗血管生成”身份“起死回生”了。麻风结节性红斑（ENL）是一种伴随强烈持续性疼痛的急性炎症性疾病。年，医院收治了一名持续失眠的麻风结节性红斑患者，医生给患者使用沙利度胺希望能起到镇静的作用。结果意外发现沙利度胺可有效减轻麻风性皮肤结节红斑患者的皮肤症状。年，研究人员发现沙利度胺还能通过抑制肿瘤坏死因子，从而发挥抗炎作用。年，又发现其能抑制血管新生，从而具有抗肿瘤作用。年，沙利度胺被FDA批准用于恶性血液肿瘤多发性骨髓瘤的治疗。
年2月19日，温州医院党委书记、医院肝肿瘤内科夏景林教授透露，“老药新用”沙利度胺治疗新冠肺炎，初步结果显示有效。目前，我国上市产品只有常州制药厂有限公司的沙利度胺片剂，以及苏州长征-欣凯制药的沙利度胺胶囊。
既然沙利度胺有效，那么沙利度胺衍生物来那度胺、来那度胺的衍生品泊马度胺大概率也是有效的。
讨论
“‘老药新用’的好处有多大？
”
由于“老药“都已获批上市，药物药动学以及安全性资料较为详尽，新用途的开发能很快进行Ⅱ期临床评估，据悉可节约大概40％的研发成本，并可使研发周期缩短至3~12年。
“‘老药新用’立项的必要条件？
”
“老药新用”非常依赖于数据库的使用，立项人员需要通过查阅文献、全基因组关联性分析、基因表达、信号通路、结构相似性分析、相互作用分析、不良反应总结及临床实践等方面着手开展研究。
“‘老药新用’项目的专利风险？
”
鉴于信息的公开，研发机构对“老药新用”的新适应症进行专利保护的难度较大。正如上文所述，氯喹、溴已新和沙利度胺如果临床被证实有效并且获批治疗新冠适应症，非常有可能是所有国内已上市企业都享有该适应症的权利。
由于老药都有多家生产厂家上市，新适应症开发独享带来的市场价值在我国较难得以保护。即使在美国，往往是小型的研发机构/制药企业通过虚拟筛选方法，发现治疗罕见病的可能性，从而寻找新适应症独占权的可能性，最终实现市场价值。
■编辑余如瑾
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