NF1（阴性）
H3K27me3（阴性）
病理确诊了，恶性外周神经鞘膜瘤
心茫然，路在何方
（阿华家主治医生这次的治疗意见）
阿华家有这么多突变，报告提示的用药靶点却只有CDKN2A/B，进化图谱看出它的重要性，出现CDKN2A缺失后，丛状神经纤维瘤便开始进化为非典型神经纤维瘤。其他突变（NF1、TP53、SETD2、SUZ12）不也重要吗，有没有针对性的办法控制肿瘤发展？
带着这些疑问，我检索了一系列文献，下面就尝试探究恶性外周神经鞘膜瘤（特指阿华家）有哪几条靶向用药方向。
治疗方向一：抑制RAS信号通路
图1PRC2失活与Ras激活协同驱动MPNSTs中的肿瘤进展。作为由于NF1的缺失，活跃的Ras（Ras-GTP）积累并导致细胞增殖的增加和良性生长。同时，PRC2成分的缺乏降低了H3K27三甲基化（Me3）的水平，从而促进了H3K27乙酰化（Ac）并进一步提高了Ras调控基因的转录。用MEK抑制剂PD-和BRD4抑制剂JQ1联合治疗BRD4抑制剂JQ1分别通过破坏Ras信号传导和BRD4-H3K27ac相互作用，阻碍肿瘤的发展。
GEF，鸟嘌呤核苷酸交换因子；GAP，GTP酶激活蛋白。CBP，CREB结合蛋白。
这篇文献提示：SUZ12缺失（功能失活）可以考虑用BRD4抑制剂分别通过破坏Ras信号传导和BRD4-H3K27ac相互作用。
阿华家还有另一种影响Ras信号传导的机制：NF1的错义突变，宝藏医生做出了免疫组化，NF是阴性，说明NF1没有翻译成蛋白，提示功能失活，也反证这个错义突变有功能缺陷。
NF1功能失活会造成RAS信号一直保持开启（激活）状态，不会自动关闭，这种情况可以考虑用MEK抑制剂中断此信号继续往下传导。
上述是SUZ12和NF1共失活的用药机制，可以根据药物的可及性（购药渠道、性价比、是否为原研药的方面）来选择其中一种药物。
治疗方向二：合成致死
再来就是，大名鼎鼎的抑癌基因TP53
作为一个细胞凋亡的关键诱导因子，p53在正常细胞中的水平是受到严格调控的。野生型的p53通过与MDM2绑定保持低游离水平，但是当细胞DNA受到损伤时，这种绑定就会遭到破坏，导致游离p53堆积，激活检查功能，最终将细胞引至细胞周期停滞以修复损伤，或是细胞凋亡。
而TP53发生了错义突变后，p53不易被MDM2降解，功能有缺陷的p53蛋白将大量积聚。科学家想以合成致死的办法来消失肿瘤细胞，突变的TP53正好可以利用。
什么是合成致死
合成致死（syntheticlethality）是指两个非致死基因同时被抑制，导致细胞死亡的现象。利用这一机制找到肿瘤中的特异突变，再找到它的“合成致死搭档”，进而可特异性杀死具有某些突变（如DNA损伤修复缺陷）的癌细胞。
突变的TP53可与“合成致死搭档”ATR、CHK1、WEE1发生合成致死效应（上下图）
MK-（又称AZD，为Wee1抑制剂）
已有研究表明，Wee1与肿瘤细胞广泛存在的TP53突变存在一定的合成致死效应。据悉，目前一些Wee1抑制剂已在多个肿瘤，尤其在具TP53突变的肿瘤中显示了一定的临床疗效。其中，阿斯利康的AZD进展最快，正在几十项临床研究中检验其单药或联合用药用于卵巢癌和各种实体瘤的治疗效果。
剩下一个SETD2错义突变，千万别小瞧它（下图），还好，可以采取合成致死效应来消失肿瘤细胞。
SETD2是人类中唯一的H3K36三甲基转移酶，SETD2基因突变的肿瘤中H3K36me3水平显著降低（P0.），提示可能为SETD2失活突变。
H3K36me3受SETD2调控，但不是只有SETD2影响H3K36me3表达。
有三种突变可导致H3K36me3的丢失：肿瘤抑制因子SETD2（H3K36me3的唯一甲基转移酶）的失活；致癌基因KDM4A（使H3K36me3去甲基化）的过度表达；组蛋白H3.3的突变（G34V/R或K36M）。
下面只对肿瘤抑制因子SETD2的影响机制展开讨论：
H3K36me3丢失和WEE1抑制之间的合成致死相互作用的示意图
RRM2受两种途径调节。第一，SETD2催化组蛋白H3K36me3，促进RRM2的表达。第二，WEE1负向调节CDK的活性，当WEE1受到抑制时，过度活跃的CDK促进RRM2的降解和异常起点触发。因此，在H3K36me3缺陷的细胞中，WEE1的抑制会导致dNTP池水平严重下降，导致复制压力和细胞死亡。
RRM2：核糖核苷酸还原酶亚基，是这个合成致死相互作用的目标。
dNTP：脱氧核糖核苷三磷酸的缩写，是包括dATP,dGTP,dTTP,dCTP等在内的统称。
合成致死效应
通过四种不同的方法，科学家证明了H3K36me3缺陷的癌细胞对WEE1抑制敏感，存在合成致死相互作用。（想了解研究方法，可以看原文）
译文：综上所述，我们通过多种实验方法在多种细胞系中确定了H3K36me3损失和WEE1抑制之间的合成致死率及其潜在机制。我们进一步证明h3k36me3缺乏的癌症可以通过利用这种合成的致死关系来靶向体内。由于RRM2耗竭，对WEE1抑制剂的敏感性是通过DNA复制应激产生的，这表明其他表现出这种复制应激的癌症可能也具有类似的靶向性。因为WEE1抑制剂AZD已经在临床试验中，而且因为我们已经确定了一种可检测的H3K36me3缺失的预测性生物标志物，我们希望我们的发现具有直接的临床意义。
上述是TP53和SETD2错义突变的用药机制，可以考虑同一种临床阶段的靶向药。
其余突变就不一一展开讨论了，把握这两个方向应该符合恶性外周神经鞘膜瘤的发生发展机制，有一些激活的旁路通路（FBXW7）和相关的融合事件需要花时间验证，受限于目前的条件，我无能为力，就点到为止吧。
第一次连写三篇同一主题的文章，为她家写了关于病理诊断思路、诊断难点，还写了靶向机制和用药方向，更重要的是，临床病理医生给她家明确了病理，这是一份迟到了三年的精准病理，形态学符合恶性外周神经鞘膜瘤，软骨分化和不典型的免疫组化造成许多权威专家误判。我坚持意见，一再强调，宝藏医生和我花了大量时间查阅国内外资料，最终写出一份几千字的病理报告。
结果正如我所想，更不负所托！
宝藏医生有句常挂嘴边：我们是兴趣驱动，就喜欢挑战疑难。
我马上附议，超感兴趣
*本文只作资料分享整理，不是治疗方案推荐，如需获得疾病治疗方案指导，医院医生。
第一篇：澳洲的她得到了精准治疗，国内的他究竟经历了什么？
第二篇：国内的他究竟经历了什么？
END
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